آسپرژیلوزیس

بیماریهای قارچی مرتبط با قارچهای آسپرژیلوس اصطلاحاً آسپرژیلوزیس نامیده می شود. در افراد سرکوب شده ایمنی، بدنبال استنشاق اسپورهای قارچی بیماریهای مهاجم مخاطره آمیزی در ریه، سینوسها و عفونت منتشر به سایر اندامها بوجود می آید، این نوع عفونت آسپرژیلوزیس مهاجم خوانده می شود. در اشخاص طبیعی این کپک ها قادرند عفونت موضعی در ریه ، سینوسها و سایر نقاط بدن ایجاد کنند، همچنین امکان دارد بیماری غیرعفونی و آلرژیک در افراد آتوپیک و غیرآتوپیک ایجاد نمایند.

عامل بيماری

کپکهای آسپرژیلوس بطور وسیعی در محیط پراکنده بوده و در خاک، بر روی گیاهان و مواد آلی در حال فساد یافت می شوند. این قارچها در هوا، آب، غذا و گرد و غبار وجود دارند. بیش از 200 گونه آسپرژیلوس شناسایی شده است، که از این بین کمتر از 20 گونه برای انسان بیماریزا می باشد. در اکثر موارد آسپرژیلوس فومیگاتوس و با شیوع کمتری آسپرژیلوس فلاووس پاتوژن هستند. از گونه های مهم دیگر می توان به آسپرژیلوس نیدولانس، آسپرژیلوس نایجر و آسپرژیلوس ترئوس اشاره کرد.

اپيدميولوژی

آسپرژیلوزیس انتشار جهانی دارد. بطور معمول با استنشاق اسپورهای قارچ عفونت شروع می شود و دوره نهفتگی آن نامعلوم است. به میزان کمتری عفونت متعاقب تروما و تلقیح اسپور به بافت آسیب دیده (عفونت قرنیه) و یا بطور سهوی در حین جراحی (آندوکاردیت) بوجود می آید.

آسپرژیلوسها در همه جا پراکنده هستند و عفونت متعاقب استنشاق یا تلقیح اسپور قویاً به فاکتورهای زمینه ای میزبان بستگی دارد. یکی از مهمترین فاکتورهای مستعدکننده، سیستم دفاعی میزبان است. آسپرژیلوزیس مهاجم یکی از بغرنج ترین معضلات بیماران سرکوب شده ایمنی محسوب می شود. با بکارگیری روشهای جدید درمانی، گروهی که بعنوان افراد پرمخاطره و مستعد بیماریهای تهاجمی آسپرژیلوزیس محسوب می شدند درحال تغییر است و به اقدامات تازه ای جهت ارزیابی مجدد فاکتورهای مستعد کننده گروههای حساس نیاز است.

میزان وقوع آسپرژیلوزیس مهاجم در بیماران نوتروپنیک مبتلا به سرطان متغیر است و به فاکتورهای زمینه ای، رژ یم درمانی و سایر اقدامات حمایتی بستگی دارد. بیشترین خطر عفونت معطوف بیمارانی است که بیش از 2 هفته در شرایط نوتروپنی باقی بمانند. استفاده از کورتیکوستروئیدها در درمان سرطان خطر ابتلا به آسپرژیلوزیس را افزایش می دهد.

از میان گیرندگان پیوند اعضاء؛ پیوند آلوگرافت کلیه کمترین خطر ابتلا به آسپرژیلوزیس را دارد، در مقابل پیوند ریه بالاترین خطر ابتلا را دارا می باشد. پس زدن پیوند، عفونت سیتومگالوویروس و ایمنی سرکوب شده از جمله فاکتورهای زمینه ساز در این بیماران محسوب می شود.

از مدتها پیش آشکار شده که میزان مرگ و میر بیماران بدخیمی های خونی مبتلا به آسپرژیلوزیس مهاجم بالا است، مگر اینکه، شمارش نوتروفیلی آنها به حد طبیعی باز گردد. همچنین تشخیص زود هنگام بیماری و درمان به موقع نیز با پیش آگهی خوب بیماری همراه است. واکنشهای حاد و مزمن پیوند علیه میزبان(GVHD) و مصرف دوزهای بالای پردنیزولون از دیگر فاکتورهای زمینه ساز آسپرژیلوزیس می باشد.

تعیین انسیدانس آسپرژیلوزیس مهاجم در گروههای پرمخاطره بدلیل عدم همخوانی و مطابقت گزارشهای موجود و عدم تعریف واحد و ثابت بیماری دشوار است. امروزه با تعریف واحد و مشخصی که برای بیماریهای مهاجم قارچی بکار می رود این معضل برطرف شده است.

از آنجائیکه میزان بروز آسپرژیلوزیس بطول دوره نظارتی بعد از عمل پیوند بستگی دارد، تعیین انسیدانس بیماری در گروههای پرمخاطره پیوندی دشوار است.

میزان مرگ و میر در بیماران سرکوب شده ایمنی مبتلا به آسپرژیلوزیس مهاجم در حدود 50 تا 100 درصد است و بستگی به نوع پیوند، پذیرش پیوند و اقدامات حمایتی یا مصرف کورتیکوستروئیدها دارد.

بروز آسپرژیلوزیس با فعالیتهای ساختمان سازی یا تعمیراتی در مکانهای مجاور با محل نگهداری بیماران پرمخاطره ارتباط دارد. گزارشهای متعدد بطور واضح بر این حقیقت دلالت دارند که محیط بیمارستان به اسپورهای آسپرژیلوس آلوده می باشد و بطورگسترده این ذهنیت را ایجاد می کند که اغلب موارد آسپرژیلوزیس در بیماران سرکوب شده ایمنی از محیط بیمارستان کسب شده است.

آسپرژیلوزیس مهاجم معمولاً  بطور اسپورادیک ظهور می کند و تعیین منبع عفونت چه بیمارستانی باشد یا خارج از بیمارستان، بسیار مشکل است. احتمال دارد کلنیزاسیون آسپرژیلوس در فرد بیمار قبل از ورود به بیمارستان رخ داده باشد و با کاهش نوتروفیل ها (نوتروپنی) عفونت مهاجم ظاهر شود.

طی مطالعه 2 ساله در یکی از بیمارستانهای شمال امریکا مشخص شد که بیش از 70 درصد آسپرژیلوزیس از محیط خارج بیمارستان کسب شده است. گزارشهای اخیر نشان می دهد که بروز آسپرژیلوزیس چندین ماه پس از عمل پیوند، یعنی زمانیکه واکنشهای ضدپیوندی و درمانهای متعاقب آن شروع شده، مشاهده می شود.

تظاهرات بالينی

استنشاق اسپورهای قارچ می تواند با توجه به وضعیت دفاعی میزبان اشکال متنوعی از آسپرژیلوزیس را ایجاد نماید. در افراد سرکوب شده ایمنی آسپرژیلوس در ریه ها و سینوسها بطور گسترده رشد کرده و به سایر ارگانهای بدن انتشار می یابد. البته باید تأکید شود که با تشخیص سریع و درمان به موقع تعداد قابل توجهی از بیماران بهبود می یابند. در افراد طبیعی عفونت آسپرژیلوسی بصورت لوکالیزه در ریه، سینوس و یا سایر اندامها ایجاد می شود، همچنین آسپرژیلوسها بعنوان عوامل آلرژیک مطرح هستند.

آسپرژيلوزيس مهاجم حاد ريوی

این بیماری را می توان به دو فرم موضعی یا منتشر تقسیم کرد، فرم موضعی از پیش آگهی بهتری برخوردار است. انتشار خونی و درگیری سایر ارگانهای بدن یکی معضلات بیماران سرطانی نوتروپنیک و گیرندگان پیوند می باشد. سیستم عصبی مرکزی دومین عضو درگیر بوده و 10 تا 20 درصد آسپرژیلوزیس مهاجم را بخود اختصاص می دهد.

بارزترین ویژگی آسپرژیلوزیس مهاجم تهاجم عروقی است، در چنین شرایطی ترومبوز و نکروز سلولهای بافتی ریه رخ می دهد. تظاهرات بالینی بسیار متنوع بوده و تشخیص بیماری دشوار است. متداولترین علامت اولیه در بیماران نوتروپنیک تب ممتد (بالای 38 درجه سانتیگراد) بدون علایم تنفسی می باشد، که نسبت به درمان آنتی بیوتیکی پاسخ نمی دهد. در مصرف کنندگان کورتیکوستروئیدی اغلب تب مشاهده نمی شود و درد مختصری در سینه وجود دارد. التهاب پلوری نیز شایع است. بیمار سرفه های خشک یا خلط خونی دارد.

بررسیهای اولیه شامل رادیوگرافی سینه و کشت خون می باشد، اگرچه کشت خون در آسپرژیلوزیس مهاجم معمولاً  منفی است.

در افرادی که رادیوگرافی سینه طبیعی دارند شاید بتوان در سی تی اسکن ضایعات ریوی را شناسایی کرد. بارزترین علامت آسپرژیلوزیس موضعی در افراد نوتروپنی وجود ندولهای کوچک یا ضایعات کوچک پلوری می باشد. اغلب در حاشیه ندول ها ناحیه مشخصی (halo sign) وجود دارد. علایم آسپرژیلوزیس منتشر ریوی بسیار مشابه فرم موضعی آن بوده و اقدامات دیگری برای شناسایی آن لازم است.

درصورتیکه بررسیهای سی تی اسکن یا رادیوگرافی بیماری لوکالیزه را نشان دهد، بیوپسی ریوی به منظور مطالعات میکروبی و هیستوپاتولوژیکی انجام می گیرد. اگر عفونت منتشر ریوی در سی تی اسکن یا رادیوگرافی محرض شود، بررسیهای برونکوسکوپی ضروری خواهد بود. همچنین انجام آزمایشهای میکروسکوپی و کشت از نمونه های برونکوآلوئولار لاواژ ( BAL ) می تواند در تشخیص آسپرژیلوزیس مهاجم ریوی مفید واقع شود.

بهبود بیماری به درمان مؤثر و به موقع بستگی دارد. شناسایی ضعف ایمنی بیمار بدلیل تسریع پیشرفت بیماری اهمیت داشته و مداخله مناسب جراحی تأثیرگذار می باشد. پاسخ درمان بیماران متفاوت بوده و بطول درمان بستگی دارد. بیمارانی که سلامت خود را باز می یابند حداقل بمدت 2 هفته با آمفوتریسینB درمان می شوند. استفاده از درمانهای کمک کننده از قبیل ترانسفوزیون گرانولوسیتی ، فاکتور محرک کلنی (CSF) و اینترفرون در بیماران نقص ایمنی تأثیر واضحی نشان نداده است و استفاده روتین از این روشهای درمانی توصیه نمی شود.

درمان استاندارد و قدیمی آسپرژیلوزیس مهاجم ریوی آمفوتریسین B است و در بیماران پرمخاطره و بیماریهای شدید علیرغم عوارض جانبی متعدد، بویژه عوارض کلیوی با حداکثر دوز قابل تحمل استفاده می شود.

پاسخ درمانی آسپرژیلوزیس مهاجم نسبت به وریکونازول بهتر از آمفوتریسین B می باشد و بعنوان اولین رده دارویی برای این بیماری به تصویب رسیده است. همچنین بطور روتین از ایتراکونازول و سایر آزولهای خوراکی یا تزریقی استفاده می شود. داروی اکینوکاندین (Caspofungin) در موارد شکست درمانی سایر آنتی فانگالها و یا عدم تحمل سایر دارو مورد استفاده قرار می گیرد.

در بیماران سرکوب شده ایمنی تا زمان بهبودی کامل، درمان ادامه می یابد و در افراد نوتروپنیک تا زمانیکه شمارش نوتروفیلی به حد 10⁹ ×1 سلول در لیتر نرسیده و علایم بالینی و رادیولوژی برطرف نشده درمان ادامه پیدا می کند، این دوره ممکن است هفته ها تا ماهها بطول انجامد. بیماران ایدزی و گیرندگان پیوند نیاز به درمان طولانی مدت دارند. اغلب پزشکان ترجیح می دهند آمفوتریسینB تزریقی را پس از 2 تا 3 هفته به درمان خوراکی تریازول تغییر دهند.

از آنجائیکه شروع به موقع درمان در بهبود بیماری نقش بسزایی دارد، بطور معمول درمان تجربی با آمفوتریسین B قبل از مسجل شدن عفونت قارچی در بیماران علامتدار آغاز می شود و با اثبات عفونت درمانهای تکمیلی بعمل می آید. در افراد نوتروپنیک احتمال عود مجدد عفونت در طی دوره های ضعف ایمنی وجود دارد، به همین دلیل 48 ساعت قبل از تجویز داروهای سرکوب کننده ایمنی، آمفوتریسین B تجویز شده و تا زمانیکه شمارش نوتروفیلی به حد طبیعی بازگردد، درمان ادامه می یابد.

آسپرژيلوزيس انسداد برونشی و التهاب برونشی

این فرم از بیماری اغلب در بیماران ایدزی و گیرندگان پیوند ریه بروز می کند. علایم شایع بیماری تنگی نفس و خس خس سینه می باشد، ولی در برخی از بیماران سرفه و تب نیز وجود دارد. با پیشرفت بیماری علایم آن واضحتر می شود. بعضی از بیماران بدلیل انسداد نای یا برونش می میرند و برخی نیز در اثر عفونت منتشر آسپرژیلوسی از بین می روند. آزمایش سی تی اسکن در اغلب موارد قادر به تشخیص آسپرژیلوزیس تراکئوبرونشی نیست. در چنین شرایطی بررسیهای برونکوسکوپی تشخیص را قطعی می کند. آسپرژیلوزیس انسداد برونشی فرم غیرمهاجم است و با علایم سرفه، تب، خس خس نفس، موکوس توپی مملو از میسلیومهای قارچی در برونکوسکوپی یا خلط توصیف می شود، این موکوس در برونش ها تشکیل شده و آتلکتازی لوبی یا قطعه ای ایجاد می کند. رادیوگرافی سینه انفیلتراسیون لوبی دوطرفه یا منتشره را نشان می دهد. درصورت عدم درمان می تواند به فرم مهاجم تبدیل شده و تراکئوبرونشیت ایجاد نماید. تشخیص بیماری بر پایه آزمایشهای برونکوسکوپی استوار است.

بیماری با مصرف آمفوتریسین B یا ایتراکونازول قابل کنترل است. جذب دارو در مراحل آخر بیماری ایدز اغلب ضعیف است. تأثیر متقابل داروی دیگری از قبیل ریفامپیسین می تواند مشکل آفرین باشد. سطح خونی ایتراکونازول در فواصل منظم باید اندازه گیری شود.